UP Mathematicians develop computational tool to analyze steady-state behavior in biological systems

A common way to study biochemical systems is through computer simulations. Scientists specify the initial concentrations of molecules and assign values to reaction parameters to simulate how the system evolves. However, each simulation represents only one combination of initial conditions and parameter values. In biological systems, many parameters are uncertain, difficult to measure, or may vary under different conditions. Exploring these combinations through repeated simulations can be computationally demanding. To address this challenge, mathematicians from the University of the Philippines – Diliman College of Science (UPD-CS) developed a new alternative approach.

Exequiel Jun Villejo, Dr. Aurelio de los Reyes V, and Dr. Bryan Hernandez of the UPD-CS Institute of Mathematics (IM) created CRITERIA, (Computing paRametrized posITive EquilibRIA), a computational tool that automates the analysis of biological systems. Instead of relying solely on numerical simulations, CRITERIA derives analytical expressions describing the possible steady states of these systems.

According to Dr. Hernandez, the team took a more general approach by deriving mathematical expressions that satisfy the equations describing a biological system at steady state, rather than fixing specific numerical values. These expressions describe possible steady states in terms of reaction parameters and a set of free variables, allowing the researchers to represent a range of possible system states without assigning specific numerical values to every variable.

“The expressions derived by CRITERIA give researchers a broader view of the system’s long-term behavior. They can help reveal properties such as whether multiple steady states are possible, how steady-state concentrations depend on reaction parameters, and which features of the system remain unchanged despite variations in those parameters,” Dr. Hernandez explained.

Before CRITERIA, the team developed COMPILES (COMPutIng anaLytic stEady States), an earlier framework for deriving analytical expressions for steady states. COMPILES can identify important biochemical properties, including bistability in a genetic toggle switch model and absolute concentration robustness in a complex insulin signaling pathway model.

Although COMPILES worked for several biological systems, the team encountered limitations when applying it to more complex networks. Some of its computational steps could be expensive, some resulting expressions required additional mathematical manipulation, and its implementation was limited to a narrower class of reaction networks. These limitations motivated them to seek a more practical and flexible way to derive analytical descriptions of steady states in biochemical reaction networks.

“Like COMPILES, CRITERIA first breaks a biochemical reaction network into smaller pieces. This makes the system easier to analyze than treating the entire network all at once. Before the steady states can be computed, these smaller pieces need to satisfy certain mathematical conditions. CRITERIA uses a more efficient procedure to achieve these required conditions,” Dr. Hernandez said.

In COMPILES, the steady states of smaller components are calculated first and then combined. However, this can sometimes produce formulas that depend on one another in a circular manner, requiring additional computation or algebraic manipulation. CRITERIA reverses this order: the transformed components are combined first, and the steady states of the resulting system are calculated afterward. This can help avoid some of the complications encountered with COMPILES.

“We tested this improvement using 26 benchmark biological models to compare the performance of the method,” Dr. Hernandez added. “COMPILES was unable to complete 11 of these models within one hour, while CRITERIA completed all 26, with most computations finishing within only a few seconds.”

Biological questions involve understanding how interacting molecules behave over time and what states they reach. CRITERIA can help researchers investigate the possible steady states of a biochemical system without having to assign specific values to every reaction parameter. This is useful because many biological parameters are difficult or expensive to measure experimentally.

CRITERIA could also be useful in studying disease-related processes. If a suitable model of a disease-related pathway is available, researchers could use the tool to examine whether the system can switch between different cellular states, which components maintain stable steady-state concentrations, and how changes in reaction parameters may affect its possible long-term behavior.

The study “CRITERIA: A network decomposition and elementary flux mode translation-based tool for computing equilibria of biochemical systems” is published in PLOS Computational Biology, a journal featuring works of exceptional significance that further our understanding of living systems at all scales through the application of computational methods.

For interview requests and other concerns, please contact media@science.upd.edu.ph.

Mga Matematiko ng UP, Bumuo ng Computational Tool Upang Suriin ang Steady State Behavior sa mga Sistemang Biyolohikal

Isang karaniwang paraan ng pag-aaral sa mga sistemang biyokemikal ang paggamit ng mga computer simulation. Itinatakda ng mga siyentipiko ang inisyal na konsentrasyon ng mga molekula at ang mga halaga ng mga parameter ng reaksyon upang gayahin kung paano nagbabago ang sistema sa paglipas ng panahon. Gayunman, iisang kombinasyon lamang ng mga paunang kondisyon at halaga ng mga parameter ang kinakatawan ng bawat simulation. Sa mga biyolohikal na sistema, maraming parameter ang hindi tiyak, mahirap sukatin, o maaaring magbago depende sa kondisyon.  Ang pagsisiyasat sa iba’t ibang kombinasyon gamit ang paulit-ulit na simulation ay nangangailangan ng matinding pagpoproseso ng kompyuter.  Upang matugunan ang hamong ito, bumuo ang mga matematiko mula sa Unibersidad ng Pilipinas Diliman—Kolehiyo ng Agham (UPD-CS) ng isang bagong alternatibong pamamaraan.

Ginawa nina Exequiel Jun Villejo, Dr. Aurelio de los Reyes V, at Dr. Bryan Hernandez ng Institute of Mathematics (IM) ng UPD-CS ang CRITERIA (Computing paRametrized posITive EquilibRIA), isang computational tool na awtomatikong nagsusuri ng mga biyolohikal na sistema. Sa halip na umasa lamang sa mga numerikal na simulasyon, kinukuha ng CRITERIA ang mga analitikal na ekspresyong naglalarawan sa mga posibleng steady state ng mga sistemang ito.

Ayon kay Dr. Hernandez, ang kanilang pamamaraan ay nagsasangkot ng pagkuha ng mga ekspresyong matematikal na nagbibigay ng wastong sagot sa mga ekwasyong naglalarawan sa isang biyolohikal na sistema sa steady state, sa halip na magtakda ng mga partikular na numerikal na halaga. Inilalarawan ng mga ekspresyong ito ang mga posibleng steady state batay sa mga parameter ng reaksyon at mga free variable. Dahil dito, naipapakita ng mga mananaliksik ang iba’t ibang posibleng estado ng sistema nang hindi kinakailangang magtalaga ng mga partikular na numerikal na halaga sa bawat variable.

“Ang mga ekspresyong nakukuha ng CRITERIA ay nagbibigay sa mga mananaliksik ng mas malawak na pag-unawa sa pangmatagalang gawi ng sistema. Makakatulong ang mga ito upang matukoy ang mga katangian gaya ng posibilidad na magkaroon ng maraming steady state, kung paano nakadepende ang mga konsentrasyon sa steady state sa mga parameter ng reaksyon, at kung aling mga katangian ng sistema ang nananatiling hindi nagbabago sa kabila ng mga pagbabago sa mga parameter na ito,” paliwanag ni Dr. Hernandez.

Bago ang CRITERIA, binuo ng pangkat ang COMPILES (COMPutIng anaLytic stEady States), isang naunang balangkas para sa pagkuha ng mga analitikal na ekspresyon ng mga steady state. Natutukoy ng COMPILES ang mahahalagang katangiang biyokemikal, kabilang ang bistability sa isang modelo ng genetic toggle switch at ang absolute concentration robustness sa isang masalimuot na modelo ng insulin signaling pathway.

Bagama’t naging matagumpay ang COMPILES sa ilang biyolohikal na sistema, nakapagtala ang kanilang grupo ng mga limitasyon nang gamitin ito sa mas masalimuot na mga network. Maaaring mangailangan ng malaking kakayahan sa pagpoproseso ang ilan sa mga hakbang nito, may mga ekspresyong nangangailangan pa ng karagdagang manipulasyong matematikal, at limitado ang implementasyon nito sa mas makitid na klase ng mga network ng reaksyon. Dahil sa mga limitasyong ito, naghanap ang pangkat ng mas praktikal at nababagong paraan upang makabuo ng mga analitikal na paglalarawan ng mga steady state sa mga network ng biyokemikal na reaksyon.

“Tulad ng COMPILES, hinahati muna ng CRITERIA ang isang network ng biyokemikal na reaksyon sa mas maliliit na bahagi. Dahil dito, mas madaling suriin ang sistema kaysa kung susuriin ang buong network nang sabay-sabay. Bago makuwenta ang mga steady state, kailangang matugunan ng maliliit na bahaging ito ang ilang kondisyong matematikal. Gumagamit ang CRITERIA ng mas mabisang proseso upang matugunan ang mga kinakailangang kondisyong ito,” ani Dr. Hernandez.

Sa COMPILES, unang kinukuwenta ang mga steady state ng maliliit na bahagi at saka pinagsasama-sama ang mga ito. Gayunman, maaari itong magbunga ng mga pormulang nakadepende sa isa’t isa kaya nangangailangan ang mga ito ng karagdagang manipulasyong alhebraiko. Binaligtad ng CRITERIA ang pagkakasunod-sunod na ito: pinagsasama muna ang mga binagong bahagi, at saka kinukuwenta ang mga steady state ng kinalabasan na sistema. Makakatulong ito upang maiwasan ang ilan sa mga komplikasyong nararanasan sa COMPILES.

“Sinubukan namin ang pagpapabuti na ito gamit ang 26 na benchmark biological models upang maihambing ang kahusayan ng bagong pamamaraan,” dagdag ni Dr. Hernandez. “Hindi natapos ng COMPILES ang 11 sa mga modelong ito sa loob ng isang oras, samantalang natapos ng CRITERIA ang lahat ng 26 na modelo, at ilang segundo lamang ang itinagal ng karamihan ng mga pagkukuwenta.”

Kabilang sa mga tanong sa biyolohiya ang pag-unawa kung paano kumikilos ang mga molekulang nag-uugnayan sa isa’t isa sa paglipas ng panahon at kung anong mga estado ang naaabot ng mga ito. Makakatulong ang CRITERIA sa mga mananaliksik na siyasatin ang mga posibleng steady state ng isang sistemang biyokemikal nang hindi kinakailangang magtakda ng mga partikular na halaga para sa bawat parameter ng reaksyon. Mahalaga ito sapagkat maraming parameter sa mga biyolohikal na sistema ang mahirap o magastos sukatin sa pamamagitan ng mga eksperimento.

Maaari ring maging kapaki-pakinabang ang CRITERIA sa pag-aaral ng mga prosesong may kaugnayan sa mga karamdaman. Kung may angkop na modelo ng isang pathway na may kaugnayan sa isang sakit, magagamit ng mga mananaliksik ang tool upang suriin kung maaaring magpalipat-lipat ang sistema sa iba’t ibang estado ng selula, kung aling mga bahagi ang nagpapanatili ng istableng konsentrasyon sa steady state, at kung ano ang maaring maging pangmatagalang epekto sa sistema ng mga pagbabago sa mga parameter ng reaksyon.

Ang pag-aaral na pinamagatang “CRITERIA: A network decomposition and elementary flux mode translation-based tool for computing equilibria of biochemical systems” ay nailathala sa PLOS Computational Biology, isang akademikong journal na naglalathala ng mga pag-aaral na may natatanging kontribusyon sa pagpapalalim ng ating pag-unawa sa mga buhay na sistema sa lahat ng antas sa pamamagitan ng paggamit ng mga pamamaraang nagkakalkula.

Reperensiya:

Villejo, E. J., Los Reyes V, A. A., & Hernandez, B. S. (2026). Criteria: A network decomposition and elementary flux mode translation-based tool for computing equilibria of biochemical systems. PLOS Computational Biology, 22(8), e1014633. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1014633